Likan Zhan

脑磁图仪研究进展

侃侃迩行 · 2017-02-25

1. 基本原理

1.1. 脑磁信号

根据麦克斯韦电动力学(Maxwell electrodynamics)理论,任何一个电流信号(electrical current)都会产生一个与电流方向正交(Perpendicular)的磁场感应(Magnetic induction)。脑电仪(ElectroEncelphaloGraphy,EEG)是记录神经电信号的仪器;而脑磁仪(MagnetoEncphaloGraphy, MEG)是记录神经磁信号的仪器。脑电仪和脑磁仪的信号源均来自于人脑的电生理(electrophysiology)活动。脑磁图仪记录的脑磁信号的频率范围从0.5-1000赫兹,其中经常被分析的频段位于1-80赫兹。

神经元是神经电信号产生和传播的基本单位(图1)。神经元细胞由细胞体、若干树突和一个轴突组成。神经电信号的传播一般从树突传入当前细胞,经由细胞体、轴突再传递到下一个细胞。神经元细胞膜对电离子的选择通透性(selective permeability)。在没有外部刺激的情况下,细胞内外存在一个-70mV的静息电位差。神经元细胞体和树突上的突触(synapse)受到外部刺激后,细胞膜的选择通透性会发生改变,产生一个从-70mV-50mV的突触电位差(Postsynaptic Potential, PSP)。神经元具有导电性,所以改变了的电位差会在细胞膜内外产生两个方向相反的突触电流(synaptic current):细胞内的源电流(primary current),细胞外的体电流(volume current)。

突触电流传播速度较慢,持续时间较长,长达数十毫秒。突触电位是一种衰减电位,电位差会随着传播距 离的增大而变小。突触电位大小受刺激强度影响。不同刺激在相邻突触或在同一突触的相近时间点上的影响可以产 生加和作用,共同改变突触电位。 当传播到轴丘(axon hillock)的突触电位超过-50mV时,就会产生一个动作电位(Action potential,AP)。

脑磁图仪能够观测脑磁场信号约为\(10^{-15}\)T。这大概需要\(10^{-9}\)A的神经来产生。要产生该电流,大概需要\(1 \times 10^5 \)\( 5 \times 10^5 \)个神经元同时激活。在单个细胞层次上,动作电流要比突触电流大。动作电位比突触电位传播速度快、且在传播过程中不会产生衰减和加和。所以在群体层次上,突触电位因为加和作用要远大于动作电位,幅度可达100mv。所以,大脑外部记录到的脑磁信号多来自突触电位而非动作电位,但某些高频信号(500-1000赫兹)可能来自动作电位。

在信号加合过程中,方向相反的信号会彼此抵消,所以只有当大量细胞的树突相互平行时,即开放信号场(open fields),才会产生一个可观测信号。因为锥体细胞的树突有上千个,都位于神经元顶端,且相互平行,所以大脑皮层中的锥体细胞(pyramidal neuron)是脑磁信号的主要来源。而且锥体细胞在大脑皮层中的走向一般与大脑皮层的表面垂直,所以锥体神经元细胞中神经电的走向也与也与大脑皮层表面垂直。根据电磁转化定律,锥体细胞产生的神经磁场将与大脑皮层表面平行。

脑磁图仪的信号来源
图1. 脑磁图仪的信号来源

1.2. 脑磁信号记录仪

脑磁场信号非常微弱,大约是地球稳定磁场信号的10亿分之一。目前市场上使用的脑磁信号记录仪(sensor)是超导量子干涉仪(Superconducting Quantum Interference Device, SQUID)。超导量子干涉仪中超导材料铌的临界温度为零下263度。要保证脑磁系统的正常工作,超导材料铌必须处于临界温度以下。制造者通常把脑磁信号感受器浸泡在液氦中(液氦的沸点是零下269)。而液氦则是装在真空绝缘的杜瓦罐(Dewar)中。

正常情况下一台脑磁图仪一周消耗大约70-100升液氦。作为一种矿产,液氦的主要出产国是美国。液氦是一台脑磁图仪最主要的维护支出。目前有些公司已经生产出了回收率可达90%的液氦回收系统。使用这些液氦回收系统后,液氦的消耗率将降低为每年消耗70-100升。同时科学家也在尝试不使用超导量子干涉仪,从而不使用液氦的脑磁信号记录设备,如HyQuid记录仪和光泵磁力仪(optically pumped magnetometers,OPM)等

但在日常环境中,大脑磁场信号往往与比脑磁信号强很多个数量级的磁场噪音混合到一起,如环境磁场噪音和生物电磁噪音等。常见环境噪音包括稳定地球磁场(是人脑信号强度的十亿倍),移动的磁体(如地铁、汽车、电梯等), 电子设备(如电视机、收音机、无线局域网热点、电线等)等。生物电磁场噪音由被试有机体其他部分产生,如肌 肉、胃、心脏、眨眼等产生的磁场。目前的脑磁图仪主要采取探测线圈(Pick-up coil)和磁场屏蔽室(Magnetically Shielded Room)两种方式消减磁场噪音。

1.3. 探测线圈

第一种方式是设计不同的探测线圈(Pick-up coil)。探测线圈的不同会使得脑磁图实际记录到的数据也有所不同。探测线圈最基本的形式是磁强计(Magnetometer): 它仅由一个超导线圈组成,没有补偿线圈。由于比干涉仪本身大很多,探测线圈对磁场非常敏感。而环境磁场既包括研究者感兴趣的生物电磁场,也包括环境噪音。所以只用一个线圈的磁强计往往没法有效区分脑磁场信号和其他磁场噪音。

为了降低仪器对外部环境噪音的敏感度,现在脑磁图仪中使用的探测线圈通常还包括了一个或两个补偿线圈(Compensation coil)。包含补偿线圈的信号探测设备测量的是磁场成分在空间上的梯度变化,而非该磁场成分本身,故又叫空间梯度计(spatial gradiometer)。空间梯度计通常会把探测线圈跟一个或多个空间上相近,方向上相反的补偿线圈连接到一起。探测线圈和补偿线圈的距离叫做该梯度计的基线(base line)。确定梯度计的基线长度是一个妥协过程:基线距离越大,对环境噪音的消除能力就越大,但对深层 信号源的侦测能力也就越差。远距离的磁信号源在磁通转换器附近产生的磁场强度几乎是同质的,所以在两个超导线圈产生的表层电流大小也几乎相同。因为两个线圈的方向相反,所以这两个大小相同、方向相反的电流会在磁通转换器中相互抵消掉,不会在干涉仪中体现出来。空间梯度计因为对远距离和同质性的磁场噪音不敏感,所以剥离环境噪音和在噪音环境下记录信号的能力要比磁强计高好几个数量级。不同的空间梯度计中补偿线圈的数量和空间位置也不同。

目前市场上的脑磁图设备使用的空间梯度计主要有两种。第一种叫做轴向梯度计(axial gradiometer):补偿线圈和探测线圈分布在同一轴上;探测线圈比补偿线圈离大脑的距离近若干厘米。现代脑磁图仪使用的轴向梯度计一般是一阶轴向梯度计(first-order axial gradiometer),其探测线圈和补偿线圈的大小相同、方向相反的串联在一起,两个线圈的距离即基线为5厘米。第二种空间梯度计叫做平面梯度计(planar gradiometer)。平面梯度计与轴向梯度计不同,其探测线圈和补偿线圈在同一个水平面上并排出现。常见的平面梯度计为一阶平面梯度仪 ( First-order planar gradiometer)。 轴向梯度计和平面梯度计的相同点在于对同质化的磁场信号都不敏感。但它们的空间敏感模式或导场 (lead fields)是不同的:轴向梯度计对位于探测线圈边缘的信号最敏感,而平面梯度计则对探测线圈垂直下方的 信号更敏感。

1.4. 磁场屏蔽室

要想有效的记录脑磁信号,磁场噪音必须能被有效的分离出来,或被减小到小于脑磁场强度的水平。空间梯度计都可被用来分离同质的环境磁场噪音。另一种方法是整个屏蔽环境中的噪音,即磁场屏蔽室。磁场屏蔽原理分为静磁屏蔽和电磁屏蔽。

静磁屏蔽由高透磁性材料(permeability)完成。把高透磁性金属空壳放于磁场中时,高导磁性会使得穿过该壳的大部分磁 场线经由罩壳鼻壁通过,而不穿过壳内空腔,从而起到磁场屏蔽效果。静磁屏蔽中,金属的导磁率越高,罩壳壁越厚,屏蔽效果越好。 高导磁材料对低频磁场信号的屏蔽效果较好,但对高频磁场信号的屏蔽效果不明显,因为随着磁场频率的增加金属的透磁性会逐渐降低。

电磁屏蔽由高导电性(conductivity)材料完成。把高导电率金属空壳状放置于一个高频率磁场中时,磁场信号会在壳表层产生一个涡电流(eddy currents)。根据电磁感应原理,涡电流会在壳外侧产生一个与外在磁场相反的磁场,从而抵消掉外部磁场对壳内空间的干扰。 因为涡电流以及抵消磁场的大小随着磁场信号频率和导电率的减少而减少,而增加。所以涡电流屏蔽一般对1Hz及以上的信号屏蔽效果较为明显。

为了提高磁场屏蔽效果,现代脑磁图仪磁场屏蔽室的室壁一般由多层的较厚高透磁性材料和一层较薄的高导电性材料组成。高透磁性材料和高导电性材料分别使用镍铁合金(mu-metal)和铝(Aluminum)。现今脑磁图仪广泛使用的是德国VAC公司生产的磁场屏蔽室。该磁场屏蔽室的标准尺寸为长 4.5 米、宽3.5米、高2.8米,重达7.5吨。屏蔽室壁由7层厚度不同的镍铁合金和1层10毫米厚的铝组成。

2. 脑磁图仪的独特性

2.1. 使用方便

脑电仪和脑磁图仪的信号接收器均安装放置于头皮之上。不同的是脑电信号是直接接触到头皮的,并且每一个接收器的位置是事先确定的。所以脑电仪的佩戴过程需要花费较长的时间。

而脑磁图仪的信号接收器是放置在极端低温的液氦中的。所以脑磁图仪的信号接收器并不直接接触人的大脑头皮,而至少有1厘米的距离。这导致脑电仪和脑磁图仪存在以下两点差别。第一、脑磁图仪测试的准备时间较短;第二、因为脑磁图仪的信号接收器不直接接触被试脑部,所以脑磁图仪需要专门的设备记录被试头部的位置,并与记录到的脑磁信号进行配准。这种配准过程通常是在测试完之后才进行的。所以需要被试在测试过程中保持头部不动。这对测试特殊群体如小孩会有一定的难度。同时有些科学家已经开发出来了及时进行配准的设备。

2.2. 源定位准确

虽然脑电仪和脑磁图记录的信号源均为人的神经生理活动,但是它们记录到的信号是不同的。脑电仪记录的是头皮电位差。电信号的缺点是容易受传输介质的不导电性影响而发生偏斜。而人脑不同组织结构的导电性是不同的,如头盖骨是绝缘的,而皮层是导电的。

与电信号相比,磁场信号的第一个特点是,磁信号不太容易受传输介质导电性的影响。所以对生物电磁信号做源定位时,脑磁仪的定位准确率要显著好于脑电仪(图2)。模拟状态下,脑电仪的源定位误差可达25毫米,而脑磁图仪的源定位误差则仅为1毫米。

空间定位准确率
图2. 空间定位准确率

磁场信号的第二个特点是它会随着离信号源距离的增大而成几何基数衰减:同样的电流强度,位于皮层的信号源产生的磁场强度可以是皮层下信号源产生的磁场强度的100倍。所以传统观点认为脑磁图仪仅对表层信号源敏感。但是新近研究发现,在合适的实验范式条件下,脑磁图仪能够有效观测到角回、丘脑、海马、杏仁核、脑干等深层结构的信号源。

脑磁信号的第三个特点是磁场感应是一个向量:它既受信号的位置又受信号的方向影响。传统观点认为脑磁图仪仅对与颅骨和头皮相切的脑磁信号敏感,而对与颅骨相垂直的信号不敏感。由于人的大脑皮层面积远远大于颅骨面积,大脑皮层很多部分折叠在颅骨内部,形成了大脑皮层的沟和回。折叠后的大脑皮层,只有皮层的沟壁产生的磁场信号与头骨平行。所以传统观点认为脑磁图仪仅对大脑皮层中沟壁上的信号敏感。但是,该理想状态仅仅在人脑是一个完美的球体,该信号完全与头皮平行的状态下才存在。在实际应用中,脑体图仪既对信号位置敏感、又对信号方向敏感的特征,恰恰是脑磁图仪相对于脑电仪的优势所在。基于这两个特征,脑磁信号能更有效的确定信号源。例如,新近研究发现,如果两个信号源的角度差45%,脑磁图仪的空间分辨率可达0.55毫米。

2.3. 医疗应用

与功能性磁共振成像相比,脑磁图仪在时间分辨率上具有显著的优势。而且脑磁图仪的出现要比功能性磁共振成像(fMRI)出现早20年。但是目前功能性磁共振成像在世界范围内的装机量显著多于脑磁图仪。其中重要的原因是功能性磁共振成像在实际诊疗中的应用范围更广。

目前脑磁图仪主要用于科研目的。脑磁图仪目前最主要的医疗用途是确定癫痫病病灶的位置。但是其诊断结果并不能直接用于手术中癫痫灶的切除。脑磁结果的主要作用是指导皮层下脑电(ECoG)的植入。最终癫痫灶位置的确定和手术切除部位是由皮层下脑电确定的。

新近对自闭症(Autism Spectrum Spectrum)发现,早期听觉反应的滞后程度(delayed early auditory responses),可以作为自闭症严重程度的重要指标。

2.4. 数据复杂

脑磁图仪数据分析非常复杂,这一定程度上限制了脑磁图仪的使用。脑磁图仪的数据分析过程主要包括主要包括五个阶段(图2)。第一阶段为预分析(Pre-processing)阶段,主要包括数据收集、数据预览和质量控制、误差识别和修正、事件标注和数据分块(epoching)。第二阶段为模型建构阶段(modeling generators),主要包括源定位模型、头部模型和噪音模型的建立。第三阶段为信号提取阶段(signal extraction),主要包括事件相关反应、对刺激和神经诱导的稳定态反应、静息状态和睡眠状态下的神经反应等。第四阶段为确定测量指标(Measures)阶段,如时间维度上的潜伏期和振幅、空间纬度上的频谱分析和时间-频率分解、跨频带耦合(cross-frequency coupling)、功能和方向性链接等。第五阶段为假设检验和分类阶段(Hypothesis testing,classification),主要包括统计推论和统计学习等。

脑磁数据分析的几个阶段
图3. 脑磁数据分析的几个阶段

脑磁图仪的数据分析之所以非常复杂,原因是多方面的。首先、脑磁图仪的信号本身是非常复杂和丰富的。其次、虽然脑磁图仪的正问题(forward problem)已经解决,即已知一个信号源,现在的脑磁图仪模型能够计算出其在大脑外部产生的磁场形状。但是脑磁图仪的逆问题(inverse problem)还远没有解决,即已知一个测量到的外部脑磁场信号,现在的脑磁图模型还不能找出一个唯一的脑磁图信号源。脑磁图信号源的确定还需要更多的前提假设。现阶段一个可喜的变化是,随着大量脑磁图仪分析软件包的出现,脑磁数据的分析正在朝着标准化和简单化的方向发展。

2.5. 机器学习和大数据

基于机器学习的多种数据方法正被用于脑磁数据的分析,并取得了不错的成果。如多维信号分类技术、深度神经网络等。随着脑磁图开源数据的增加,人工智能也开始被用于分析脑磁数据。现在的脑磁图开源数据库主要有三个:人类连接组计划(Human connectome project)是第一个发布开源脑磁图数据的数据库。第二个脑磁图仪开源数据库是Open MEG Archive(OMEGA)数据库包含了大约150个脑磁图数据。最近启动的CAM-CAN开源数据库包含了650个18-88岁健康成人的MRI数据和脑磁数据。

大量开源数据的出现和大数据分析方法的使用,为脑磁图仪提供了新的研究角度。如图4a汇总了OMEGA数据库中96个被试在15分钟的静息状态下获得的脑磁图数据。研究者根据该数据制定了相关指标的常模,该常模可用于比较某个个体在相关指标上与常模的偏离水平(图4b)。如图4c所示,癫痫病人相关脑部神经振荡的源定位数据是与正常人存在显著不同的。

大数据背景下的脑磁图研究
图4. 大数据背景下的脑磁图研究

3. 神经动力学特征

传统的脑磁数据分析把自主、持续不断的大脑活动看作神经噪音。近些年来,受静析态功能性磁共振成像思维的影响,脑磁图研究者开始专注于理解:脑磁的短暂(Transeint)或紧张性(Tonic Responses)神经反应如何从静息状态下频繁的大脑行为生发出来,以及这些神经反应如何重构大脑的静息状态等。

在任务状态下,电生理信号的高频信号\(\gamma\)和低频信号\(\delta\)\(\theta\)均与功能性磁共振成像的BOLD信号有高相关。但在静息状态下,这些频段的脑磁图信号图5)和功能性磁共振信号并没有明显的相关。静息状态下的首个相关性存在于 \(\beta\)(15-35Hz)波段:区域性\(\beta\)波的激活水平与BOLD信号成弱的负相关。但是通过综合来自动物和皮下植入脑电的数据发现,高频\(\gamma\)波和与BOLD信号相关的低频\(\delta\)\(\theta\)波共同组成了神经电生理学的静析态神经网络。

神经振荡不同波段的源定位
图5. 神经振荡不同波段的源定位

基于此,作者提出了一个多频率脑部活动的理论框架(polyrhythmic brain activity)(图6)。在微观层次上,较慢的神经振荡(\(\delta-\alpha\)波段)反映了神经元集合的相对兴奋程度。有些理论认为,不同神经网落的形成和相互交流是通过该波段神经振荡相位的匹配来实现的。较快的\(\gamma\)波则嵌套于这些较慢神经振荡波段的谷底阶段。该波段通常反应了自上而下人脑对外部刺激的神经表征。

有关\(\beta\)波段的神经振荡,目前研究并没有发现其与\(\gamma\)的耦合作用;静息状态下,\(\beta\)波的激活也不直接受较慢神经振荡的影响。所以作者认为,\(\beta\)波的激活并不直接来自于外部刺激,而来自于自上而下的情景效应产生的预测性推理。

多频率脑部活动的理论框架
图6. 多频率脑部活动的理论框架

4. 对神经科学的贡献

作者搜寻了相关数据库,对脑磁图研究做了一个简单的总结(图7)。目前为止,每年大约有750篇脑磁图仪相关文章出版。21世纪以来,脑磁和脑电的论文发表数量所占的比率与功能性磁共振相比有少许下降。但脑磁图仪文章的被引用率是逐年增长的。目前其应用范围主要集中于静析态研究、新方法介绍、感知运动、语言和记忆、以及视听觉等。

Mountain View
图7. 脑磁图仪相关出版数据

5. 参考文献